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BRAF靶向疗法使耐药性黑素瘤对杀伤性T细胞的攻击更加敏感

大约50%的黑色素瘤患者携带BRAF蛋白突变。使用BRAF抑制剂和下游途径的靶向治疗在这些患者中非常有效,但由于治疗耐药性的出现,长期获益有限。先前的研究表明,BRAF抑制剂(BRAFi)可以积极影响T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,最近的一项小型临床试验表明,使用BRAFi和过继性T细胞疗法联合治疗或输注肿瘤浸润治疗的患者具有积极的临床反应淋巴细胞分离自同一患者并离体扩增。

“ BRAFi和过继性细胞疗法的组合方法非常有前途,但尚未阐明介导这种相互作用的机制,”医学博士,医学博士兼克里斯托弗·戴维斯(Christopher M. Davis)博士Dmitry I. Gabrilovich博士说, Wistar的微环境与转移计划,也是该研究的通讯作者。“更重要的是,我们没有证据表明该策略也会使对BRAFi治疗产生抗药性的患者受益。”

北京赛车pk10开奖Gabrilovich Lab的研究表明,增加水平的一种名为甘露糖6磷酸受体(M6PR)的蛋白质对于免疫疗法,化学疗法或放射疗法联合治疗对不同癌症小鼠模型的抗肿瘤作用。

“我们询问BRAFi是否可以诱导M6PR的相同上调,以及是否可以利用这种效应来增强BRAFi耐药性肿瘤中过继性T细胞疗法的效果,对于这种药物的临床选择仍然非常有限,”医学博士Amod Sarnaik说道,莫菲特皮肤肿瘤学系副成员,该研究的共同资深作者。

重要的是,M6PR是颗粒酶B(一种由活化的CD8 + T细胞产生的物质)的受体,并介导这些杀手免疫细胞释放的有毒物质的摄入。

该团队证实,BRAF抑制可在培养的黑色素瘤细胞中诱导M6PR的更高表达。重要的是,在抗BRAFi的细胞中也观察到了这种作用。此外,M6PR的表达增加与颗粒酶B的摄入量增加和黑素瘤细胞对肿瘤浸润淋巴细胞的毒性活性的敏感性增加有关。

这些观察结果与翻译的相关性在一项临床试验中得到了评估,该试验用BRAFi vemurafenib治疗16例转移性黑色素瘤患者,然后用肿瘤浸润淋巴细胞进行过继T细胞治疗。联合治疗耐受性好,研究人员观察到BRAFi引起患者肿瘤中M6PR的显着增加。

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