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CHOP研究团队重新定义了病毒载体基因治疗的足迹

北京赛车pk10开奖费城,2019年7月30日 - 基于开发腺相关病毒(AAV)载体的记录,作为基因治疗和基因编辑的开创性临床工具,费城儿童医院(CHOP)的研究人员报告了一种更敏感的捕获方法AAV载体的足迹 - 载体转移遗传物质的广泛位点。

通过捕获由AAV载体引起的全部基因表达模式,该技术有望显着推进已经快速发展的基因治疗领域。创新成果今天发表在Nature Communications杂志上。

AAV载体是生物工程工具,其使用无害病毒将经修饰的遗传物质安全地转运到受其他难以治疗的条件影响的组织和细胞中。这些载体将其“基因货物”传递到组织中,之后修饰的基因将为这些组织创造新的指令并帮助治疗疾病。在CHOP开创的载体技术导致了FDA批准的第一批基因疗法的开发,包括用于B细胞急性淋巴细胞白血病的Kymriah和用于遗传性视网膜疾病的Luxturna。

为了安全有效地应用这些载体,研究人员必须全面了解病毒在体内传递遗传物质的位置。定义基因转移的常规方法依赖于在显微镜下发光的荧光报告基因,突出显示摄取和表达递送的遗传物质的细胞。然而,这些方法仅揭示具有稳定,高水平货物的细胞。本研究中描述的新技术使研究人员能够更好地检测货物的表达位置,即使它表达的水平极低,也可能只是很短的时间。

研究负责人Beverly L. Davidson博士是CHOP首席科学策略官兼Raymond G. Perelman细胞和分子治疗中心主任,他说:“常规筛查方法错过了AAV病毒载体的短暂或极低水平的表达。”“这项研究表明,AAV载体在比我们和其他群体最初意识到的更多地方导致基因转移。”

在发现CRISPR / Cas9系统后,全面了解这种基因货物的可及性,该系统彻底改变了基因组编辑 - 去除,添加或改变DNA部分 - 并为新的精准医学开启了大门。CRISPR / Cas9基因编辑机制,即使在短时间内或低水平表达,也可以进行靶向DNA编辑。

由于其作为基因转移的安全载体的记录,许多组正在寻求使用AAV载体来递送CRISPR / Cas9。由于方法学限制,许多低水平基因转移位点已被遗漏。将AAV与基因编辑机器相结合需要一种更灵敏的方法来实现安全有效的应用。

为了解决这一重要的知识差距,戴维森和她的实验室开发了一种新的AAV筛查方法,该方法使用敏感的编辑 - 报告基因转基因小鼠,即使是短暂的表达突变或非常低的表达。在与传统筛选方法的并排比较中,新方法从根本上重新定义了AAV介导的基因转移的真实程度。

这组作者说,这种新颖的筛选方法有助于提高AAV基因编辑方法的安全性,因为它更好地定义了载体表达修饰基因的位点。重要的是,由于有效编辑不需要高且稳定的表达水平,因此对于更稳定的表达来说不理想的剂量水平可能对基因组编辑非常有效。此外,该方法通过揭示新的,前所未有的基因转移位点扩展了AAV平台的实用性。它还提供了一个更好地了解AAV载体基本生物学的机会,以及它们有效传递遗传有效载荷所需的条件。

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