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新发现的张力传感器如何在对齐的染色体分区中发挥不可或缺的作用

早稻田大学领导的一项研究揭示了一种特定的致癌基因如何引发急性骨髓性白血病(AML)发作的分子机制。

AML以疲劳,呼吸急促和牙龈出血等症状为特征,是一种始于骨髓并由于白血病细胞快速生长而迅速影响血液的癌症。

这种异常是由染色体中的突变基因引起的,从而开启了癌基因,同时又关闭了肿瘤抑制基因。当染色体在细胞分裂过程中不能正确复制时,就会发生突变,并且细胞中总共46条染色体中甚至没有一条未对齐也会导致错聚。

为防止此类染色体异常,细胞利用其张力传感器精确控制染色体向新生细胞的分布,该传感器定位了被复制的染色体的中心区域,称为着丝粒,并检测所附着的微管是否在向细胞施加正确的力线粒体,着丝粒处的蛋白质复合物。

“自从1996年发现Aurora B激酶(Aurora B)以来,我们已经发现Aurora B通过调节微管与动粒体的附着来调节染色体,从而作为张力传感器起着不可或缺的作用,并且蛋白磷酸酶2(PP2A)也起作用通过控制与Aurora B相关的染色体排列来作为张力传感器。”东京早稻田大学的Yasuhiko Terada教授说。“但是,该系统极其复杂,其分子机理还没有被很好地理解。”

北京赛车pk10开奖在发表于《细胞生物学杂志》上的最新研究中,Terada的研究小组发现AML的原癌基因SET / TAF1还可以通过微调Aurora B和PP2A的酶活性来充当张力传感器。当三个张力传感器相互交互时,复制的染色体均匀地分布到新生细胞中,从而防止染色体异常。

“ SET致癌基因(SET)编码的蛋白质通过抑制着丝粒处的PP2A活性来维持Aurora B的活性。此外,有趣的是,尽管SET抑制PP2A的活性以允许较高的Aurora B活性并在染色体上调节微管附着它们没有对齐,它将与动粒分离,并降低了Aurora B的稳定性,使染色体对齐后微管与动粒的附着稳定。”

此外,使用分子生物学技术进行的实验研究了SET的致癌功能,以研究SET的着丝粒定位对于染色体异常是否必不可少。结果表明SET破坏了着丝点的张力传感器机制,支持了以前的研究,该研究报道了如何在许多癌细胞中观察到Aurora B的异常活性,以及​​正常细胞中Aurora B的过表达如何导致染色体错位。

尽管仍然存在许多问题尚待解答,以完全了解张力传感器的分子机制,但Terada认为,这一发现可以作为进一步研究的基础,以阐明通过染色体错位和白血病的发展以及创建针对SET和Aurora B的抗癌药物。

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