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抗生素暴露可使单抗细菌变得耐药

抗生素可以挽救生命-但使用它们还可以帮助抗药性菌株进化和传播。根据疾病控制与预防中心的数据,每年美国大约有280万人感染抗生素抗药性细菌,杀死35,000多人。对两种或更多种抗生素具有抗药性的耐多药(MDR)细菌引起的感染特别难以治疗。

华盛顿大学和爱达荷州大学的科学家们发现,耐多药细菌容易出现。在4月6日发表于《自然生态与进化》上的一篇论文中,研究人员报告说,对于已经对抗生素具有耐药性的细菌病原体,长时间暴露于该抗生素不仅会增强其保留其抗性基因的能力,而且会使病原体更容易吸收并维持对第二种抗生素的耐药性,成为耐多药菌株。

研究小组的实验表明,长时间接触一种抗生素本质上是“引发”细菌的。这种引发作用使细菌更有可能获得对其他抗生素的抗性,即使在没有进一步暴露于抗生素的情况下也是如此,并帮助该菌株世代保持了这些抗药性特征。

威斯康星大学生物学教授,该论文的共同资深作者本杰明·克尔(Benjamin Kerr)说:“暴露于抗生素似乎间接地选择了更稳定的抗生素耐药性系统。”菌株中更稳定的系统将增加其对多种抗生素产生抗药性的机会。”

他们的发现还表明,抗生素暴露如何影响细菌内的进化动力学。

“这不仅可以解释细菌对多药耐药性的上升,而且还可以解释抗生素耐药性如何在环境中(在医疗机构中,在农业径流中的土壤中)持续存在和扩散,甚至在抗生素暴露结束很长时间后仍然如此。”爱达荷大学生物学教授伊娃·托普(Eva Top)说。

研究人员测试了传播抗生素抗性的常见机制:质粒。这些是DNA的环状链,可以包含许多类型的基因,包括抗生素抗性基因。细菌很容易共享质粒,即使跨物种也是如此。

然而质粒有其缺点,过去的研究表明,细菌很容易使它们脱落。

威斯康星大学生物学研究科学家汉娜·霍尔特说:“即使质粒可以携带有益基因,质粒也可以干扰细菌细胞内部的许多类型的过程,例如代谢或DNA复制。”“因此,科学家们普遍认为质粒对宿主细胞而言既昂贵又麻烦。”

爱达荷州立大学的团队处理了含有四环素抗性质粒的大肠杆菌细胞和含有氯霉素抗性质粒的肺炎克雷伯菌细胞。两种宿主以前都没有在抗生素的作用下生长,它们对它们的质粒没有很高的忠诚度。在无抗生素的环境中放置9天后,仍带有质粒的克雷伯菌的比例降至50%以下。对于大肠杆菌,保留其质粒的不到20%。

当研究人员将菌株暴露于抗生素后,各自在各自的抗生素中生长了400代,即使解除了抗生素的威胁,菌株对它们的质粒也显示出更高的亲和力。在不含抗生素的生长培养基中放置9天后,超过一半的大肠杆菌和克雷伯菌细胞保持各自的质粒。

乔德特说:“当然,细胞需要它们的质粒来帮助它们在暴露于抗生素中幸存下来。但是即使在消除了选择压力之后,两种菌株仍将它们的质粒保持在比暴露于抗生素之前显着更高的水平。”

另外,其他实验表明,抗生素暴露增加了耐多药克雷伯菌的发生。即使不接触抗生素,肺炎克雷伯菌也可以获取多个质粒。例如,当研究人员将未经抗生素处理的克雷伯菌和带有大肠杆菌质粒的菌株一起培养时,一小部分克雷伯菌通过保留其耐氯霉素的质粒并从大肠杆菌获得四环素的质粒而成为MDR。但是,当研究人员使用暴露于抗生素的细菌重复该实验时,他们发现MDR克雷伯氏菌多出大约1000倍。

以前长时间只接触一种抗生素-氯霉素-增加了耐氯霉素的克雷伯菌在无抗生素环境中从大肠杆菌中获得抗四环素质粒的可能性。此外,研究小组的实验还表明,当MDR细胞在无抗生素的环境中生长以后,暴露于氯霉素的克雷伯菌更容易保留在两种抗性质粒上。

研究人员说:进化可以解释抗生素抗性质粒的持久性和克雷伯菌的MDR升高,研究人员说:将菌株暴露于选择的各自抗生素中以进行基因组突变,以最小化质粒与宿主之间的冲突,从而降低成本保留该质粒以及其他质粒。

克尔说:“我们相信,通过稳定一种质粒,这些突变使它们更有可能稳定另外获得的质粒。”

其他实验可能会鉴定出有助于大肠杆菌和克雷伯菌保持其质粒的特定突变,以及为什么克雷伯菌比大肠杆菌更能发育成MDR菌株的原因。即使暴露于抗生素会产生选择性压力,以保持质粒和获取新质粒,但不同物种如何保持,共享和接收质粒仍然存在广泛差异。

托普说:“未来还有很多细节需要解决。”“但是我们在这里看到的是,即使仅短期接触一种抗生素也会加速多药耐药性的发展,当我们在医疗保健,农业和其他环境中使用这些药物时,这应该使我们停下来。”

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