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新型褪黑激素受体分子使调节生物钟的疗法成为可能

纽约州水牛城-像呼吸或眨眼一样,受我们的昼夜节律调节的行为,例如消化和睡眠觉醒周期,大多数人都没有注意到。但是,当昼夜节律失常时,结果可能是多种严重的慢性疾病中的任何一种,从失眠和抑郁症到肥胖症,糖尿病和躁郁症。

昼夜节律及其所涉及的疾病之谜的关键要素是褪黑激素,大脑在晚上产生这种激素,以促进入睡和微调昼夜节律。

现在,来自旧金山加州大学(UCSF),北卡罗来纳大学教堂山分校(UNC)和布法罗大学(UB)的一组研究人员通过一个庞大而新颖的计算库发现了可调节昼夜节律的第一批分子。通过与生物钟中MT1褪黑素受体的高选择性结合,该生物钟位于大脑下丘脑。

该研究于2月10日在线发表,然后在《自然》杂志上发表,这将极大地促进靶向疗法的发展,该疗法可以模仿或抵消褪黑激素的作用,而褪黑素与抑郁症,失明,季节性情感障碍和睡眠等众多昼夜节律障碍有关。因时差和轮班工作而遇到困难的障碍。

节奏同步

“这项发现使我们现在可以专注于独特的新分子的开发,以产生一种反应,从而有助于使睡眠模式和其他生物节律与环境的明暗循环一致,从而提供只有在以下情况下才能体会到的幸福感:这样的节奏是同步的。” UBJ雅各布斯医学院和生物医学学院药理学和毒理学系SUNY杰出教授Margarita L。 Dubocovich博士说。

Dubocovich是三位相应的作者之一,其中UCSF药物化学系教授Brian K。 Shoichet博士和UNC医学院的Michael Hooker杰出教授Bryan L。 Roth博士。

他们指出,这项新研究代表了三个机构在重大,互补性成就和专业知识方面的非凡融合。他们都是美国国立卫生研究院转化科学国家研究中心临床和转化科学奖计划的三名成员。

这些成就是:

通过超过1.5亿个不同的“按需制造”分子(UCSF)的计算对接(模拟三维结合),发现了与任何已知的褪黑素受体配体无关的配体。

这些以前不存在的分子(UCSF 7447和UCSF 3384)对人或小鼠MT1褪黑激素受体具有很高的强度和选择性。它们产生与褪黑激素相反的细胞反应,这为小鼠昼夜节律行为提供了理论依据。(UNC)

这一发现表明,体外观察到的细胞反应直接转化为体内功能,减缓了时差反应小鼠模型中对新的环境亮/暗周期的调节,一个意外发现表明,它们在不存在的情况下模仿褪黑激素来调节节律。提示(UB)。

去年春天,MT1受体的第一个晶体结构的发表进一步促进了这项工作,为团队提供了将新的褪黑激素分子放入受体袋中的“模板”。

Shoichet说:“对于我们来说,看到超配体库中超大型化学文库中新配体的新颖性令人兴奋。”“这是人们一直希望在基于结构的程序中找到的新化学方法,因为它无法了解内源性配体(此处为褪黑激素)。这使令人兴奋的是,看到了新化学方法在罗斯中产生了新的信号。实验室实验,以及Dubocovich实验室中意外的动物药理作用。”

罗斯补充说:“我的UNC实验室花了一年多的时间来表征这些分子的药理学和类药物特性,然后才能将它们交给UB的Dubocovich实验室进行动物实验。我们都为看到新化合物Brian感到高兴。我发现老鼠具有有趣的特性。”

十五年搜寻

Dubocovich说,这项新的研究限制了她15年的寻找MT1配体的努力。

她说:“自从我们证明褪黑激素通过体内MT1受体的作用产生了体内生物钟重置生物钟的作用以来,我们就一直通过各种合作来寻找更适合人类褪黑激素受体的配体。”“我们一直希望找到选择性的MT1型分子,该分子可以调节褪黑素的昼夜节律反应,或与本研究中发现的分子相反。”

她说,最终目标始终是开发能够解决所有可能破坏昼夜节律引起的疾病的药物。她说:“因此,当Brian Schoichet打电话询问我们对在我们的昼夜节律动物模型中进行测试的兴趣时,他们渴望从他的超过1。5亿种化合物的超大型文库中鉴定出新颖分子,我们渴望合作!”

UCSF庞大的虚拟库的可用性是该研究的关键方面。Dubocovich将其描述为数百万个具有不同形状的分子的“金矿”,其中许多从未被合成或在自然界中见过,所有这些分子都可用于挖掘并“对接”(拟合)到目标受体的口袋中。该小组直接从发现这些分子到评估其模仿或对抗褪黑素作用的能力进行了直接研究,并在体内演示了这些分子如何影响动物的昼夜节律功能。

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