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人体肠道培养模型有助于定义漏泄性肠道并概述治疗途径

一旦成为各种疾病的模糊替罪羊,越来越多的证据表明一种称为“漏泄性肠道”的疾病-微生物和其他分子从肠子中渗出-可能比以前认为的更普遍,更有害。

老年人,患有癌症或其他慢性疾病的患者,以及生活压力特别大的人通常会经历肠道泄漏。压力会破坏形成肠壁的细胞之间的拉链状连接。随后通过这些细胞间隙漏出的微生物和分子可以触发免疫反应,导致慢性炎症驱动的多种疾病,例如炎症性肠病,痴呆,动脉粥样硬化,肝纤维化,癌症,糖尿病和关节炎。

然而,对于临床医生来说,没有一个很好的方法可以告诉谁肠道有渗漏,而谁没有-尚无治疗方法。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员现在能够使用从患者细胞产生的人体肠道的3D模型首次模拟肠道渗漏情况。这些小的类器官或“小肠”揭示了新的生物标记物,可帮助确定漏泄的肠道是什么样的分子信号可以在一天之内帮助临床医生更好地诊断病情,追踪病情进展并评估治疗的成败。该团队还使用该模型探索了使用常见的可用药物来加强渗漏的内脏的潜在途径。

该研究于2020年2月10日发表在生命科学联盟上,由第一作者Pradipta Ghosh博士,加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心细胞与分子医学教授以及高级作者Soumita Das博士领导加州大学圣地亚哥分校医学院病理学教授。

戈什(Ghosh)和他的同事以前已经确定了一种专门的分子机制,可以帮助加强肠壁衬里的连接-他们将这种机制称为应力-​​极性信号传导途径。他们发现,当路径处于压力下时,连接处将消失。他们还发现,糖尿病药物二甲双胍可能有助于激活该途径,收紧连接处。但是这些基本发现是在培养皿中生长的细胞系中做出的,与人类没有关联-至少现在还没有。

因此,Ghosh,Das和研究小组转向人类测试对象的下一个最佳选择:源自患者肠道的3D肠类器官。肠壁不光滑,但更类似于崎terrain的地形,有许多峰谷。在每个被称为隐窝的山谷的底部,都有干细胞的小型水库。为了生产肠道类器官,研究人员从患者活检组织中收集了少量的这些干细胞,并在实验室中进行了培养。就像在人的肠道中一样,干细胞分化或分化为组成肠壁的四种不同细胞类型。但是在实验室里,它们在身体外面卷成一个球,形成了隐窝。换句话说,是“小胆”。

为了模拟肠道漏气的情况,研究人员滚动打开了小肠球以暴露肠壁的表面。然后,它们洒在几种细菌上,这些细菌会加重肠道内衬的连接,使它们散开。

通过这种新模型,Ghosh,Das和团队证实了细胞之间的连接受先前确定的应激极性信号通路控制。他们发现,随着年龄的增长以及结直肠肿瘤的发展,保持肠壁完整的途径开始被打破。他们还测量了肠道屏障开始失效时炎症标志物的增加。

研究小组发现,这种压力-极性信号通路可以恢复。糖尿病药物二甲双胍可激活AMPK,这是一种在应激极性信号通路中起关键作用的酶。研究人员证明,当受到细菌,衰老或肿瘤形成的压力时,二甲双胍可增强小肠的连接,收紧内衬。应力-极性信号传递途径强度的一种量度是称为闭合蛋白的分子的水平。在Ghosh和Das的实验中,与未经处理的细胞相比,二甲双胍将occludin的水平提高了六倍。

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